Các nhà khoa học biến đổi gen cây thuốc lá để sản xuất một loại thuốc ung thư phổ biến

Phát hiện ra các gen mới có thể giúp sản xuất thuốc Taxol hiệu quả hơn, bền vững hơn và tiết kiệm hơn.

Khi dạo quanh các nghĩa trang cổ ở Anh, bạn có thể bắt gặp những cây thủy tùng với tán lá xanh tươi và quả đỏ rực rỡ. Trong văn hóa dân gian châu Âu, loài cây này được xem là biểu tượng của cái chết và sự diệt vong.

Nhưng thực tế thì ngược lại. Cây thủy tùng Thái Bình Dương (Pacific yew) có khả năng tổng hợp tự nhiên paclitaxel—hay còn gọi là Taxol, một loại thuốc hóa trị thường được dùng để điều trị nhiều loại ung thư nguy hiểm. Vào cuối những năm 1990, thuốc này được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị ung thư vú, buồng trứng và phổi, và kể từ đó, nó còn được sử dụng ngoài chỉ định cho hàng chục loại ung thư khác. Đây là một câu chuyện thành công hiện đại trong việc ứng dụng sinh học thực vật vào dược phẩm.

Tuy nhiên, do Taxol được sản xuất trong vỏ cây, việc thu hoạch chất này sẽ giết chết cây thủy tùng. Thêm vào đó, loài cây này phát triển chậm và có vòng đời rất dài, khiến nó trở thành nguồn nguyên liệu không bền vững. Nếu các nhà khoa học có thể giải mã được “công thức di truyền” tạo ra Taxol, họ có thể tái lập quá trình này ở những loài cây khác — hoặc thậm chí trong nấm men hoặc vi khuẩn — để tổng hợp thuốc trên quy mô lớn mà không cần chặt cây.

Một nghiên cứu mới công bố trên tạp chí Nature đã đưa chúng ta đến gần hơn với mục tiêu đó. Taxol được tạo ra từ một tiền chất có tên là baccatin III, chỉ cách sản phẩm cuối cùng vài bước hóa học và được tạo ra trong lá kim của thủy tùng. Sau khi phân tích hàng ngàn tế bào từ cây thủy tùng, nhóm nghiên cứu đã lập bản đồ 17 gen tham gia vào quá trình sản xuất baccatin III.

Sau đó, họ chuyển các gen này vào cây thuốc lá—vốn không tự nhiên sản xuất baccatin III—và phát hiện cây thuốc lá có thể sản xuất chất này ở mức độ tương đương hoặc cao hơn so với lá thủy tùng.

Kết quả này là một “bước đột phá trong việc hiểu các gen tham gia vào quá trình tổng hợp sinh học loại thuốc này”, theo Jakob Franke từ Đại học Leibniz Hannover (người không tham gia nghiên cứu). “Đây là một bước tiến lớn nhằm đảm bảo nguồn cung ổn định cho paclitaxel.”

Vườn thuốc của nhân loại

Con người đã sử dụng thực vật làm thuốc từ hàng ngàn năm nay.

Hơn 3.500 năm trước, người Ai Cập đã dùng vỏ cây liễu để giảm sốt và đau. Ngày nay, thành phần hoạt chất của nó vẫn được sử dụng phổ biến dưới dạng Aspirin. Đức đã phê duyệt một hoạt chất từ hoa oải hương để điều trị lo âu, và một số hợp chất từ rễ cam thảo đang được thử nghiệm lâm sàng sớm vì khả năng bảo vệ gan.

Cây thủy tùng lần đầu được chú ý vào cuối những năm 1960, khi các nhà khoa học sàng lọc các chiết xuất thực vật để tìm thuốc chống ung thư. Hầu hết đều không hiệu quả hoặc quá độc. Taxol nổi bật nhờ tác động đặc biệt lên khối u. Nó ngăn tế bào ung thư hình thành bộ khung (cytoskeleton), từ đó làm chậm quá trình phát triển.

Tuy nhiên, Taxol quá thành công khiến y tế lo ngại cây thủy tùng không thể đáp ứng đủ nhu cầu. Do đó, các nhà khoa học bắt đầu cố gắng tổng hợp nhân tạo. Việc phát hiện baccatin III — có thể được chuyển thành Taxol — là một bước ngoặt. Tuy nhiên, quá trình hóa học để tạo ra Taxol từ baccatin III vẫn rất phức tạp và tốn kém.

Tạo ra baccatin III hoặc Taxol từ đầu bằng công nghệ sinh học tổng hợp (tức là chuyển gen vào cây khác hoặc vi sinh vật) là phương án hiệu quả hơn và có thể mở rộng quy mô công nghiệp. Để làm được điều này, các nhà khoa học cần truy vết toàn bộ các gen trong quá trình sản xuất các hợp chất này.

Hai nhóm nghiên cứu gần đây đã phân tích gần 50.000 gen của cây thủy tùng và xác định được tập hợp gen tối thiểu cần thiết để tạo ra baccatin III. Tuy nhiên, khi chuyển các gen này sang cây thuốc lá chứa nicotine, lượng baccatin III tạo ra lại rất thấp.

Không giống như vi khuẩn (các gen liên quan nằm gần nhau), gen trong thực vật thường bị rải rác như “mảnh giấy màu” khắp hệ gen, khiến việc xác định toàn bộ gen cần thiết trở nên khó khăn.

Chén Thánh của ngành dược thực vật

Nghiên cứu mới này sử dụng một chiến lược đơn giản nhưng rất sáng tạo, theo Franke.

Khi bị tấn công, cây thủy tùng sẽ tăng sản xuất baccatin III như một cơ chế phòng vệ. Dựa vào đó, nhóm nghiên cứu đã tạo căng thẳng cho cây bằng cách đưa các kích thích như muối, hormone, vi khuẩn… rồi theo dõi những gen nào hoạt động cùng lúc.

Họ thu thập hơn 17.000 tế bào đơn lẻ và phân tích mRNA để theo dõi biểu hiện gen. Qua đó, họ phát hiện 8 gen mới, trong đó FoTO1 đặc biệt quan trọng vì giúp tăng sản lượng baccatin III cũng như nhiều tiền chất khác.

Nhóm đã ghép 17 gen cần thiết vào cây thuốc lá, và loài cây này đã tạo ra baccatin III ở mức tương đương hoặc thậm chí cao hơn cây thủy tùng.

Từ thực vật đến vi sinh vật

Dù đây là bước tiến lớn, nhưng cây thuốc lá cũng có hạn chế: các gen thêm vào không di truyền được, nên mỗi thế hệ cây phải được chỉnh sửa lại, gây khó khăn khi sản xuất hàng loạt. Do đó, các nhà khoa học đang cân nhắc chuyển sang dùng vi sinh vật, vốn dễ nuôi và đã được sử dụng để sản xuất thuốc.

“Về lý thuyết, nếu tiếp tục cải tiến, chúng ta có thể sản xuất số lượng lớn và không còn cần đến cây thủy tùng nữa,” tác giả Conor McClune chia sẻ.

Tuy nhiên, mục tiêu cuối cùng là tạo ra Taxol từ đầu đến cuối. Nhóm nghiên cứu đã lập bản đồ đầy đủ quá trình tạo baccatin III và tìm ra một gen chuyển baccatin III thành Taxol, nhưng vẫn còn thiếu 2 enzyme quan trọng.

Bất ngờ thay, một nhóm khác từ Đại học Copenhagen đã tìm ra 2 enzyme còn thiếu vào tháng 4. Khi ghép 2 nghiên cứu lại, giấc mơ tổng hợp hoàn toàn Taxol từ đầu trở nên khả thi, và nhóm McClune đã sẵn sàng bắt đầu.

“Taxol luôn là chén thánh của ngành tổng hợp sinh học từ thực vật,” theo đồng tác giả Elizabeth Sattely.

Phương pháp này cũng mở ra cơ hội cho những nhà khoa học khác trong việc khám phá kho báu thuốc từ thiên nhiên. Từ y học cổ truyền Trung Hoa, Ấn Độ đến kiến thức bản địa châu Mỹ — các nền văn hóa lâu đời đã sử dụng cây cỏ để chữa bệnh. Và giờ đây, công nghệ hiện đại mới đang bắt đầu giải mã lý do tại sao điều đó lại hiệu quả.

>>>Xem thêm: Google AI: Hé mở bí ẩn 98% DNA “Vô dụng”